Benzidamina, un’opzione efficace e sicura per il mal di gola post-operatorio da intubazione endotracheale

Il mal di gola post-operatorio (POST, postoperative sore throat) è tra le più frequenti complicanze dopo anestesia generale. Il termine POST in realtà non è ben definito ed è utilizzato per descrivere un’ampia varietà di condizioni flogistico-dolorose – quali faringite, laringite, tracheite, tosse, raucedine e disfagia – che possono manifestarsi nel post-operatorio precoce e che, nell’accezione comune, sono tutte correlabili al traumatismo indotto dall’intubazione tracheale, “classica” o con maschera laringea.

L’incidenza del POST varia dal 20% al 60% e oltre ⁽¹⁾; l’ampio range percentuale è ovviamente condizionato principalmente dalle caratteristiche del tubo endotracheale e dalle manovre per inserirlo. Di fatto, anche se altri fattori paziente-correlati possono contribuire alla sua comparsa (ad esempio, giovane età, genere femminile, fumo di sigaretta, preesistenti flogosi croniche delle vie aeree) ⁽²⁾, il POST è una complicanza che potremmo definire, in buona parte, operatore-dipendente: numerose evidenze confermano, infatti, che le scelte “tecniche” e le abilità dell’anestesista (skill&tools) hanno un impatto significativo sulla comparsa e sull’intensità del mal di gola da intubazione endotracheale, come già da tempo segnalato in una sistematica review di El-Boghdadly K et al. ⁽³⁾. Questa review “storica” e più recenti studi osservazionali, anche prospettici ^(4-7), hanno in effetti dimostrato che un rischio maggiore di POST è significativamente correlato a:

• difficoltà nell’intubazione: tentativi ripetuti correlano con una più elevata incidenza di POST; in situazioni “difficili” (vedi di seguito) è opportuno servirsi di un videolaringoscopio, che migliora la visione della glottide e incrementa le percentuali di successo al primo tentativo;
• dimensioni del tubo (non solo il diametro, ma anche la sua lunghezza);
• impiego di tubo endobronchiale a doppio lume (DLT, double-lumen endobronchial tube);
• introduzione di tubo caricato con stiletto (cannula-mandrino): lo stiletto (stylet) è modellabile e lubrificato e lo si usa per facilitare l’intubazione in presenza di vie aeree difficili, ad esempio per collo rigido e corto (muscoloso, “adiposo”) e/o apertura ridotta della bocca;
• pressione della cuffia del tubo tracheale > 20 cmH₂O;
• tubo macchiato di sangue e/o vomito all’estubazione;
• durata dell’anestesia.

Il POST, di regola non particolarmente intenso e tendente alla risoluzione spontanea, impatta comunque sfavorevolmente sul decorso post-operatorio e sulla soddisfazione del paziente. Prevenirlo e controllarlo efficacemente nel post-operatorio è quindi una priorità non trascurabile nella gestione del paziente sottoposto ad anestesia generale.

Come appena ricordato, per la prevenzione un ruolo fondamentale gioca una ben pianificata e corretta tecnica di intubazione. Sono possibili anche interventi farmacologici perioperatori mirati a controllare flogosi e dolore (strettamente correlati) conseguenti al traumatismo dell’intubazione. Anche in questi casi la scelta preferenziale è per i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).

Tra i FANS disponibili, una mole crescente di evidenze conferma che benzidamina cloridrato (in collutorio, spray, pastiglie) è un’opzione efficace e sicura per la gestione del POST, grazie alle sue peculiari e combinate proprietà anti-infiammatorie, antisettiche, analgesiche e moderatamente anestetiche (di superficie). Come più ampiamente descritto nel Focus 5/2023, cui si rimanda per gli approfondimenti, tali proprietà trovano un robusto rationale nel suo particolare meccanismo d’azione multi-target. Contrariamente agli altri FANS (acidi, ad esempio l’acido acetilsalicilico), benzidamina è una base debole derivata dall’indazolo; la basicità ne favorisce l’accumulo locale nei tessuti in flogosi, con assorbimento transmucosale ed effetti collaterali sistemici di fatto azzerati. Benzidamina, dunque, inibisce la cascata infiammatoria innescata dall’intubazione endotracheale e nel contempo blocca i canali del sodio, attenuando così l’eccitabilità dei nocicettori e la trasmissione locale dello stimolo doloroso, come recentemente dimostrato in vitro ⁽⁸⁾. L’effetto finale è di una modulazione positiva del circolo locale flogosi-dolore (vedi anche Focus 4/2023).

il riferimento principale per questa specifica indicazione di benzidamina cloridrato per via topica resta la review/metanalisi del gruppo giapponese coordinato da Akira Kuriyama ⁽⁹⁾. Outcomes primari erano l’incidenza e la gravità del mal di gola a 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico, ovvero dall’estubazione, e l’incidenza di eventi avversi correlabili al trattamento topico pre-intubazione con la sola benzidamina, applicata (gargarismi, spray o formulazione in gel lubrificante) nel cavo orofaringeo o sulla superficie del tubo endotracheale o, contemporaneamente, sulla cuffia del tubo e sulla mucosa orofaringea.

Secondo rigorosi criteri, sono stati selezionati 13 studi randomizzati e controllati, per un totale di 1.842 pazienti. Dall’analisi dei dati cumulativi, è emerso in particolare che, rispetto ai pazienti di controllo senza alcun tipo di analgesia, il trattamento preventivo con benzidamina correla con:

• un significativo decremento di incidenza del POST (rischio relativo (RR): 0,31; IC 95%: 0,20-0,47), con una tendenza a ridurne anche l’intensità; l’efficacia appare comunque minore con la sola applicazione sulla superficie del tubo endotracheale;
• un number to treat (NTT, il numero di pazienti da trattare per ottenere l’outcome di efficacia) pari a 6 (IC 95%:5-8), che indica un significativo e rilevante effetto profilattico della benzidamina;
• assenza di significativi eventi avversi benzidamina-correlabili.

Gli Autori giapponesi valutano di elevata qualità le evidenze emerse (secondo i criteri GRADE) e segnalano anche che, negli specifici studi comparativi, la benzidamina dimostra efficacia superiore alla lidocaina, in quanto è associata ad una ridotta incidenza di mal di gola postoperatorio che si attesta su un RR  (IC 95%) di 0,18 (0,07-0,43); ulteriori studi potranno confermare tale dato, rispetto anche ad altri agenti analgesici.

Infine, poiché il POST è di fatto un outcome soggettivo, tra gli stringenti criteri di selezione degli studi inclusi nella metanalisi era compreso che i partecipanti fossero stati allocati nei bracci di randomizzazione in rigoroso cieco: una scelta che, ovviamente, rende ancora più robuste le evidenze emerse dall’analisi di sensibilità.

Nel rimandare alla lettura dell’articolo per i dettagli degli studi analizzati nella metanalisi giapponese, merita la segnalazione quello di Chang JE et al. (Repubblica di Corea) ⁽¹⁰⁾ che, oltre che a un appropriato reclutamento qualitativo e campionario, alla ben condotta analisi statistica e all’assenza di sponsorizzazioni, presenta alcune caratteristiche distintive, tra le quali:

• la valutazione dell’efficacia di benzidamina cloridrato 0,3% nella prevenzione del POST in soggetti sottoposti a chirurgia toracica e necessariamente intubati con tubo endobronchiale a doppio lume (DLT, double-lumen endobronchial tube) – È ben dimostrato – e già se n’è accennato – che il DLT è particolarmente traumatizzante per la mucosa delle vie aeree, sia per il maggior diametro esterno rispetto al tubo endotracheale a singolo lume (12-14 mm versus 9,5-10,5 mm circa), sia perché necessita di frequenti manovre di riposizionamento per mantenere un’ottimale ventilazione monopolmonare per tutta la durata dell’intervento chirurgico, sia ancora perché la sua caratteristica curvatura può provocare, in particolare in fase di estubazione, lesioni laringee (iperemia ed edema delle corde vocali con mal di gola e raucedine/disfonia) ⁽¹¹⁾;
• l’applicazione pre-intubazione sulla cuffia del DLT e sulla mucosa oro-faringea della benzidamina in formulazione spray (tre puff su entrambe, per una dose totale di principio attivo pari a 0,9 mg per ciascuna sede) – Da notare che l’applicazione mucosale è “focalizzata” in vicinanza delle corde vocali;
• la non breve durata di intervento chirurgico (in media 130 minuti circa) e di anestesia generale (in media quasi 180 minuti).

In altri termini, nello studio coreano la benzidamina è stata testata ad una dose, per così dire, di assoluta sicurezza ma in una condizione che potemmo definire di “stress”, ovvero potenzialmente a rischio di POST (DLT e durata della procedura chirurgica/anestesiologica). Dai dati ottenuti dai 92 pazienti valutabili (età media 55,5 anni, randomizzati in doppio cieco 1:1) è emerso che, rispetto al placebo (spray di soluzione salina), l’applicazione spray su cuffia e cavo orale di benzidamina:

• riduce significativamente (p< 0,01) l’incidenza di POST, in media del 30% circa, a tutti i timepoints post-operatori prefissati (prima e sesta ora e a 24 ore), con una riduzione del rischio relativo (RR) di oltre il 50%, sempre rispetto al placebo;
• previene altresì la comparsa di raucedine/disfonia (valore “soggettivo” riferito dal paziente come “cambiamento della voce”), con p<0,01 e riduzione del RR addirittura superiore (70% circa);
• riduce, infine, anche l’intensità dell’eventuale POST, con significativi (ancora p<0,01) decrementi medi del punteggio alla scala analogico-visuale utilizzata (VAS, visual analogue scale 0-100 mm), che superano i 12 punti alla prima ora post-operatoria;
• non correla con la comparsa di alcun evento avverso significativo.

Lo studio di Chang JE et al. è dunque una delle evidenze più robuste sull’efficacia e la sicurezza dell’applicazione topica pre-intubazione (contemporaneamente su  cuffia endotracheale/bronchiale e cavo orofaringeo) per la profilassi di POST e raucedine/disfonia (anche da DTL), e comunque per ridurre la loro intensità.

Più contrastanti sono le evidenze sul ruolo di benzidamina nella gestione del mal di gola post-tonsillectomia o altre procedure chirurgiche faringo-laringee di pertinenza otorinolaringoiatrica. Anche in questi casi è possibile “trattare” la superficie del tubo endotracheale (eventualmente quello della maschera laringea) e alcuni dati, non recentissimi, sono a favore di gargarismi post-operatori con benzidamina dopo tonsillectomia ⁽¹²⁾, ma sono necessarie conferme più significative ^(13-15). Si consideri comunque la generica cautela degli specialisti ORL nell’applicare il principio attivo (pre- e/o post-intubazione) sul sito chirurgico, oltre alle difficoltà di dosare in maniera appropriata lo spray in un cavo orale appena operato, specialmente nel bambino.

In conclusione, entrati ormai nell’era dell’intelligenza artificiale, appare opportuno segnalare un recente studio osservazionale cinese mirato a sviluppare e validare un modello predittivo di POST (da intubazione endotracheale) elaborato da differenti e complessi algoritmi di machine learning ⁽¹⁶⁾.

In estrema sintesi (si consiglia vivamente la lettura dell’interessante articolo), dalla processazione dell’enorme mole di dati (caratteristiche demografiche/cliniche degli oltre 800 pazienti arruolati, tutti i fattori di rischio perioperatori di POST attualmente riconosciuti e gli outcomes clinici), i test di validazione, operati sempre dalle “macchine”, hanno indicato il modello a rete neuronale (NN, neural network) come il più performante, con stima al 40% circa dell’incidenza della complicanza e individuazione di 5 fattori “critici” a più alto valore predittivo di POST, ovvero di incremento del rischio di una sua comparsa. Si tratta di: giovane età (≤ 42,5), genere femminile, pressione della cuffia endotracheale oltre 15-20 cmH₂O, profondità di inserimento del tubo endotracheale (≤ 21 cm) e tempo trascorso dall’estubazione alla prima ingestione di acqua concessa nel post-operatorio immediato (rischio crescente oltre le 3 ore). Sorprende in parte quest’ultimo fattore identificato dal machine learning, poco o nulla considerato in passato. In realtà, nell’ottica moderna di una enhanced recovery after surgery (ERAS) si tende ad anticipare l’assunzione di liquidi dopo l’anestesia: una precoce idratazione orale (anche dopo solo un’ora dal risveglio del paziente) si è infatti dimostrata sicura ed efficace nel ridurre la sete, ma anche il discomfort orofaringeo ⁽¹⁷⁾.

Questa “minore” applicazione dell’intelligenza artificiale ne conferma le immense potenzialità e, nello specifico, concorre all’elaborazione di strategie ottimali per la gestione del POST nell’ambito di una medicina di precisione/personalizzata.