Benzidamina – Tra evidenze consolidate e prospettive future

Un recente opinion paper di esperti europei offre una sintesi efficace delle applicazioni correnti di benzidamina (BZD) e ne suggerisce altre potenziali, per le quali sono in corso, o comunque si auspicano, studi clinici di fattibilità e validazione ⁽¹⁾.

Sviluppata e commercializzata oltre 50 anni fa dall’azienda farmaceutica italiana Angelini, la principale indicazione di benzidamina resta quella originaria, ovvero il trattamento sintomatico del comune mal di gola e di altre affezioni irritative-infiammatorie “minori” del cavo oro-faringeo (minor ailment quali, ad esempio, gengiviti, stomatiti, faringiti), gestibili dal farmacista di comunità con farmaci da banco (vedi anche Rassegne della Letteratura 1-4/2023 e Focus on 1 e 2/2023) ^(2-4).

Negli anni successivi le indicazioni si sono allargate alla pratica odontostomatologica, sia come presidio, complementare a spazzolino e filo interdentale, per mantenere la salute di paradonto e denti (con dimostrata azione anti-placca, grazie alle sue proprietà antisettiche, particolarmente marcate nella formulazione di combinazione con il cetilpiridinio cloruro – vedi Rassegna della Letteratura 5/2023 e Focus on 3/2023) ^(5,6), sia per il controllo dell’infiammazione e del dolore in chirurgia odontoiatrica (vedi Focus on 4/2023) ⁽⁷⁾.

Relativamente più recente, e basata su evidenze in costante crescita, è l’indicazione di benzidamina come farmaco “ausiliario/adiuvante” (secondo la definizione del Panel che ha redatto il citato documento di opinione) per il trattamento sintomatico di mucositi oro-gengivali indotte da chemio- e/o radioterapia in pazienti con carcinoma della testa e del collo, ma anche del mal di gola post-chirurgia orofaringea-laringea e della sintomatologia algica post-intubazione tracheale per anestesia generale (si rimanda al Focus on 6/2023 di prossima pubblicazione).

Emerge dunque una significativa versatilità di applicazioni cliniche della benzidamina nelle sue diverse formulazioni (collutorio, spray orale, pastiglie), sia in setting di prevenzione che di trattamento del dolore del cavo oro-faringeo.

La versatilità è ovviamente correlata alle sue peculiari e combinate proprietà anti-infiammatorie, antisettiche, analgesiche e, particolarmente in applicazione topica (collutorio 0,15%), moderatamente anestetiche (di superficie). Tali proprietà trovano un robusto rationale nel suo particolare meccanismo d’azione (MoA, mechanism of action) “multi-target”, sempre meglio caratterizzato da ricerche recenti pre-cliniche e cliniche. La benzidamina è in effetti un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS), derivato dall’indazolo (base debole), con proprietà fisico-chimiche e farmacologiche –

che differiscono da quelle degli altri FANS (acidi, ad esempio l’acido acetilsalicilico). In sintesi, benzidamina:

• inibisce la produzione fagocitaria di alcune citochine pro-infiammatorie, tra le quali TNF-α (tumor necrosis factor alfa), IL-1β (interleuKin-1beta), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), e non ha alcun impatto sui livelli di quelle anti-infiammatorie (IL-10 e IL-1ra) ⁽⁸⁾;
• blocca i canali del sodio, attenuando così l’eccitabilità dei nocicettori e la trasmissione locale dello stimolo doloroso – Una specifica azione, del tutto recentemente dimostrata in vitro (su colture primarie di neuroni sensoriali delle radici posteriori dei gangli spinali) ⁽⁹⁾, che concorre, con la descritta inibizione della cascata infiammatoria, all’effetto analgesico/anestetico, modulando positivamente il circolo locale flogosi-dolore, particolarmente importante, ad esempio, in chirurgia odontoiatrica (vedi Focus on 4/2023);
• mostra efficacia in vitro anche contro Candida albicans, come dimostrato da un recente studio italiano ⁽⁶⁾; l’azione anti-fungina, da confermare in vivo, suggerisce un potenziale impiego adiuvante di benzidamina nella profilassi della candidosi orale e nel trattamento della contaminazione da Candida del biofilm della placca dentale, di particolare importanza in soggetti fragili, anziani o immunodepressi (vedi Rassegna della Letteratura 5/2023 e Focus on 3/2023)
• inoltre, riduce la permeabilità vascolare indotta dal rilascio di istamina, acetilcolina, serotonina ed epinefrina; inibisce l’aggregazione piastrinica e della trombogenesi; inibisce la degranulazione dei leucociti polimorfonucleati (correlabile alla stabilizzazione delle membrane cellulari) e la migrazione monocitaria ⁽¹⁰⁾.

Nella pratica clinica benzidamina cloridrato è soprattutto utilizzata per via topica (collutorio o spray orale) per il trattamento delle infiammazioni del cavo orale e della faringe. In tali sedi il suo assorbimento transmucosale è minimo, tale comunque da non determinare le concentrazioni ematiche necessarie per sortire effetti sistemici.

La benzidamina si accumula quindi localmente nei tessuti infiammati, garantendo un controllo rapido ed efficace del “circolo” edema/dolore, e soprattutto sicuro, grazie anche all’azzeramento di fatto dei possibili effetti collaterali dei FANS somministrati per via sistemica.

Attualmente benzidamina cloridrato, farmaco da banco disponibile in varie formulazioni (collutorio da 0,15mg/100 ml, spray nebulizzatore orale allo 0,3%, pastiglie da 3 mg,), è ampiamente utilizzata, nelle sue diverse formulazioni, nel trattamento del comune mal di gola e di altre infiammazioni del cavo orale, anche di pertinenza odontoiatrica ⁽¹¹⁾.

Per un approfondimento su queste “correnti” applicazioni del farmaco si rimanda alle specifiche rassegne bibliografiche e ai “focus” dedicati presenti sul portale https://plus.angelinipharma.it/.

Di seguito si propone invece una sintesi di alcuni impieghi di benzidamina in setting particolari: come segnalato dal Panel di esperti che ha redatto l’opinion paper citato in premessa, alcuni di questi impieghi poggiano su evidenze accettabili per numero e qualità, altri sono ancora non sufficientemente validati, costituendo al momento soltanto dei nuovi “potenziali” impieghi del farmaco (si consiglia la lettura dell’articolo per eventuali approfondimenti).

Benzidamina nella mucosite orale indotta da chemio- e/o radioterapia

La mucosite orale è un evento avverso piuttosto frequente in pazienti neoplastici trattati con farmaci antiblastici e/o radioterapia. È una sindrome infiammatoria dolorosa che spesso evolve in ulcerazioni; di regola si associa a mucosite gastrointestinale, con importanti sequele sistemiche. La prevenzione e il trattamento della sindrome resta una sfida per lo specialista oncologo, anche perché resta non ben definita la sua fisiopatologia ⁽¹²⁾. Tra le numerose opzioni proposte, vi è anche la benzidamina.

Alcuni trials degli anni 2000 hanno dimostrato, a conferma di precedenti evidenze, che benzidamina cloridrato collutorio 0,15% può prevenire o “mitigare” la mucosite da radioterapia (RT) per carcinoma del collo o della testa (gargarismi 5 ml per 2 minuti, 4-8 volte al giorno, prima, durante e per 2 settimane dopo la RT) ^(13,14).

Successivamente, un analogo approccio topico si è dimostrato efficace anche nella mucosite da chemioterapia, associata o meno a RT ^(15,16).

Più recentemente è stato pubblicato un expert opinion paper che conferma, sulla base di una mole crescente di evidenze di qualità elevata, un ruolo importante di benzidamina in un approccio integrato multimodale alla prevenzione e al trattamento della mucosite da radio-chemioterapia oncologica ⁽¹⁷⁾. Il qualificato Panel europeo presenta un’accurata review degli studi disponibili (45 voci bibliografiche), fornendo anche un’aggiornata descrizione della fisiopatologia della mucosite.

È opinione comune che il microbiota orale – e le sue alterazioni indotte dal trattamento oncologico – possa giocare un ruolo importante nelle diverse fasi di sviluppo dell’infiammazione e non soltanto nella contaminazione dell’ulcerazione; studi ulteriori dovranno verificare la complessa relazione tra microflora e mucosite. Non è invece in discussione il ruolo preventivo e terapeutico “ausiliario/adiuvante” della benzidamina grazie alle sue dimostrate proprietà anti-infiammatorie, antisettiche (“potenzialmente” anche su miceti), analgesiche e anestetiche (di superficie) possiede diversi “punti di attacco” per prevenire/controllare la sequenza fisiopatologica che caratterizza la comparsa e la progressione della mucosite. Ne ha preso atto anche la Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) che, nell’ultimo aggiornamento delle sue linee guida sulla gestione della mucosite indotta dalla terapia oncologica (1.197 pubblicazioni esaminate e 11 altre linee guida “incorporate”), raccomanda il ricorso, nell’ambito di un approccio multimodale, a benzidamina collutorio per la prevenzione dell’evento avverso in soggetti sottoposti a RT a dosi moderate (RT<50 Gy) per tumore della testa e del collo (evidenza di livello I, il più elevato secondo i criteri adattati di Somerfield et al.) ⁽¹⁸⁾ e ne suggerisce comunque l’impiego se concomita chemioterapia (evidenza di livello II) ⁽¹⁹⁾.

Benzidamina nella sindrome della bocca urente

Analoghe considerazioni valgono per la burning mouth syndrome (BMS) ⁽²⁰⁾. L’eziologia della BMS non è definita, ma numerose evidenze indicano una patogenesi neuropatica del dolore (alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico). Il trattamento resta “empirico”/sintomatico, con ricorso spesso agli antidepressivi e/o a terapie cognitivo-comportamentali. Da una network metanalisi recente, che ha valutato 4 diversi approcci (fotobiomodulazione, acido alfa-lipoico, fitoterapici, ansiolitici/antidepressivi), è emerso che solo il clonazepam appare in grado di mitigare dolore e sensazione di bruciore ⁽²¹⁾. In uno studio non recente, benzidamina collutorio non si è dimostrata significativamente efficace (versus placebo). Anche in questo scenario si auspicano ulteriori studi, considerando soprattutto che la benzidamina blocca i canali del sodio nei neuroni sensoriali e può quindi giocare un ruolo significativo nel controllo del dolore a genesi neuropatica caratteristico della BMS ⁽²²⁾.

In conclusione, si conferma la versatilità reale/potenziale di benzidamina, in grado di giocare un importante ruolo “complementare” (ausiliario/adiuvante) nella prevenzione e nel trattamento topico di patologie infiammatorie della cavità orale e dell’orofaringe, oltre le correnti applicazioni nel mal di gola acuto e in odontoiatria.

Sono dunque auspicabili studi clinici “mirati” per evidenziare nuove possibili applicazioni della benzidamina e l’implementazione di analisi traslazionali per affinare la selezione dei pazienti e aprire ulteriori scenari di ricerca.